Ο ρόλος της Μικρής Ετεροδιμερούς Συνεργού Πρωτεΐνης ( Short Heterodimer Partner ή SHP) στο μεταβολισμό των χoλικών οξέων.

Abstract

Η βιοσύνθεση των χολικών οξέων λαμβάνει χώρα στο συκώτι και αποτελεί το κύριο μεταβολικό μονοπάτι καταβολισμού της χοληστερόλης. Η αύξηση της συγκέντρωσης λίπους στον οργανισμό έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της έκκρισης των χολικών οξέων από το συκώτι και κατά συνέπεια αυξάνεται και η πυκνότητα αυτών στο έντερο. Στο έντερο με την επίδραση της μικροβιακής χλωρίδας μετατρέπονται σε δευτερογενή χολικά οξέα. Ο ρυθμός της σύνθεσης των χολικών οξέων ρυθμίζεται από το ένζυμο υδροξυλάση της 7α- χοληστερόλης (CYP7A1). Τα χολικά οξέα ενεργοποιούν τον πυρηνικό υποδοχέα FXR ο οποίος συντελεί στην καταστολή της μεταγραφής του γονιδίου της υδροξυλάσης της 7 χοληστερόλης (CYP7A1) .Το ένζυμο αυτό καταλύει το πρώτο και κινητικά καθοριστικό στάδιο στο μεταβολικό μονοπάτι της βιοσύνθεσης των χολικών οξέων από χοληστερόλη. Το FXR προστατεύει με αυτό τον τρόπο τα ηπατικά κύτταρα από τη συσσώρευση χολικών οξέων. Η ενεργοποίηση του FXR με τη σύνδεση του χολικού οξέως επάγει τη μεταγραφή της SHP. Η SHP είναι ένας ορφανός πυρηνικός υποδοχέας χωρίς περιοχή δέσμευσης για DNA ,δρα ως συγκαταστολέας της σύνθεσης των χολικών οξέων και αλληλεπιδράει με μια σειρά πυρηνικών υποδοχέων. Οι κύριοι πυρηνικοί ορμονικοί υποδοχείς που έχουν άμεση σχέση με την SHP είναι ο υποδοχέας του συκωτιού (LXR) και ο υποδοχέας της φαρνεζόλης (FXR) Ποντίκια που στερούνται του γονιδίου της SHP παρουσιάζουν αυξημένη σύνθεση χολικών οξέων και απώλεια της ικανότητας καταστολής της έκφρασης της CYP7A1 με άμεσο αποτέλεσμα τα ποντίκια αυτά να πεθαίνουν σε δύο μήνες από ηπατικές παθήσεις.

The biosynthesis of bile acids takes place in the liver and constitutes the main metabolic path of catabolism of cholesterol. The increase of concentration of fat in the organism has as result the increase of excretion of bile acids from the liver and accordingly is increased also the density of these in the intestine. In the intestine with the effect of microbial flora they are changed in secondary bile acids. The rate of composition of bile acids is regulated by the enzyme of hydroxylase of 7a - cholesterol (CYP7A1). The bile acids activate the nuclear receptor of FXR who contributes in the repression of transcription of gene of hydroxylase of the 7a- cholesterol (CYP7A1). This is a liver specific enzyme that catalyzes the first and rate-limiting step in one of the two pathways for bile acid biosynthesis. The FXR protects with this way the hepatic cells from accumulation of bile acids. The activation of FXR with the connection of bile acid induces the transcription of SHP. The SHP is one orphan nuclear receptor lakes the DNA-binding domain acts as corepressor the composition of bile acids and interacted with a line nuclear receptor. Main nuclear hormonal receptors that have direct relation with the SHP of are the receptor of liver (LXR) and the receptor of farnesol (FXR) Mice that are deprived the gene of SHP present increased composition of bile acids and loss of faculty of repression of expression of CYP7A1 with direct result this mice to die in two months from hepatic diseases.